ВИЧ

Лекарство от ВИЧ

Прорыв в лечении

Новое исследование, опубликованное в прошлом месяце в журнале Nature, проливает свет на способ измерения того, что считается неактивной формой вируса, который скрыт в клетках людей. Почему этот новый прорыв в исследованиях ВИЧ важен и что он означает для борьбы с вирусом?

Как ВИЧ атакует клетки?

Для тех, кто не знаком с тем, как ВИЧ атакует клетки организма, мысль о скрытом тайнике вируса, уклоняющегося от атак наркотиков, может показаться сложной для понимания.

По сути, лечение ВИЧ состоит из комбинации лекарств, которые поражают вирус на определенной стадии его жизненного цикла. Если лекарства отключают вирус на двух или более из этих стадий, вирус не может копировать сам себя. Тогда это не может быть обнаружено в кровотоке человека.

В 2017 году Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) объявили, что люди с ВИЧ, которые строго придерживаются своей антиретровирусной терапии, могут достичь этого «необнаружимого» количества вирусов. Это означает, что они не могут передать вирус своим сексуальным партнерам.

Латентный резервуар остается скрытым в генах клеток CD4, которые заражает ВИЧ.

Люди, которые достигли статуса «необнаружимый», должны оставаться на своих антиретровирусных препаратах, потому что, даже когда инфицированные клетки CD4 неактивны, они сохраняют свой генетический код вируса. Вы можете сказать, что они в спящем режиме. Если человек прекращает лечение, зараженные клетки просыпаются и сохраненная информация о ВИЧ генерирует новые вирусы.

«Скрытый резервуар»

Это новое исследование проведено в лаборатории Мэриленда Медицинского института Говарда Хьюза (the Maryland lab of Howard Hughes Medical Institute) доктора Роберта Ф. Силиано, лидера в мире лечения ВИЧ. Он сказал, что, хотя современные лекарства хорошо справляются с атакой и подавляют вирус, ни одно из них не способно избавиться от постоянной скрытой формы вируса.

На протяжении многих лет Силиано и его коллеги пытались обойти эту проблему различными способами, по сути «пробуждая» латентный вирус и убивая клетки плохого актера.

По его словам, несмотря на то что для этого проводится множество клинических испытаний, вы не узнаете, работают они или нет, если не сможете точно измерить этот лекарственно-устойчивый резервуар.

«Измерение скрытой формы покажет нам, приближаемся ли мы к излечению или нет», - сказал Healthline профессор медицины в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. «Вы не можете знать, добиваетесь ли вы прогресса, если не можете измерить "до" и "после" вмешательства и сказать: "Ага, это пошло на убыль"»

Силиано сказал, что в клинических испытаниях новых антиретровирусных препаратов исследователи увидят, насколько сильно снизилось присутствие вируса и вызвало ли это снижение сами лекарства.

«Это действительно ускоряет развитие антиретровирусной терапии, если у вас есть простой анализ (например, лабораторный тест, используемый для анализа эффективности лекарственного средства), который измеряет ключевую величину, которая указывает на количество вируса, - добавил он, — Это должно быть очень полезно».

Попытки измерить резервуар

В 1995 году именно лаборатория Силиано впервые официально показала существование самого резервуара. Это исследование было опубликовано в журнале Nature.

С тех пор усилия по эффективному измерению пласта были в основном методом проб и ошибок. Доктор Уна О'Доэрти, доктор философии, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины в больнице Университета Пенсильвании в Медицинской школе Перельмана рассказала Healthline, что до появления антиретровирусной терапии было довольно легко измерить вирусную нагрузку ВИЧ-инфицированного человека и количество CD4.

Теперь, когда во многих случаях из-за терапии остается так мало вируса, что его невозможно обнаружить, трудно найти точную меру.

Она объяснила, что большая часть ВИЧ в геноме человека - или провирусах - повреждается, скорее всего, из-за неточного цикла репликации вируса.

Учитывая, что большая часть этой поврежденной ДНК ВИЧ находится в кровотоке инфицированных людей, иногда трудно отделить дефектный ВИЧ от скрытого резервуара геномов ВИЧ, который потенциально способен создавать новые активные вирусы.

Исследования, проведенные в лаборатории Силиано доктором Я-Чи Хо, доктором наук, доцентом микробного патогенеза и медицины в Йельской школе медицины, показали, что 93% всех провирусов повреждены и имеют дефекты, что создает запутанную дымовую завесу для ученых, пытающихся найти этот резервуар.

«Мне очень нравится смотреть в темноту», - сказала О'Доэрти. «Когда вы тестируете клинические испытания, увеличивались или уменьшались эти показатели ДНК ВИЧ? Некоторые люди выводили пациентов из терапии, пытаясь измерить, насколько быстро вирус не вернулся. В течение этих двух десятилетий мы боролись друг с другом, как лучше всего это измерить. На мой взгляд, все не получилось».

О'Доэрти сказала, что определение последовательности провирусов у инфицированного человека является чрезвычайно трудоемким. Она сказала, что поле должно «стать намного лучше в обработке больших данных», если оно может эффективно это сделать.

Необходимость лечения

Необходимость в лечении, безусловно, есть. С начала эпидемии ВИЧ/СПИДа более 70 миллионов человек заразились ВИЧ, и около 35 миллионов умерли от него.

Прямо сейчас страны Африки к югу от Сахары находятся под наибольшим влиянием. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что в регионе каждый пятый взрослый человек живет с ВИЧ.

Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, к концу 2015 года в Соединенных Штатах около 1122 900 взрослых и подростков в США заразились вирусом.

Трансплантация стволовых клеток

Клиницисты все еще пытаются повторить успех лечения Тимоти Брауна от ВИЧ с помощью аналогичных стратегий. В последние годы ряд других людей с раком получили трансплантаты стволовых клеток от доноров, которые также имеют генетическую мутацию, связанную с корецептором CCR5, который придает устойчивость к вирусу. Один из шести таких людей, чьи случаи были опубликованы в научной литературе, пережил вирусный отскок; остальные пять в конечном счете умерли в результате осложнений после трансплантации стволовых клеток или от основного рака.

В других случаях людей, живущих с ВИЧ, которые получили трансплантацию стволовых клеток, но от донора, у которого отсутствовала генетическая мутация, связанная с CCR5, трансплантация стволовых клеток задержала время восстановления вируса на 3-10 месяцев после того, как люди прекратили АРВ-терапию.

Тем не менее, высокий уровень смертности после трансплантации подчеркивает, насколько нецелесообразным, не говоря уже о неэтичном, этот метод попытки вылечить ВИЧ для тех, кто еще не сталкивается с высоким риском смерти от рака

Генная терапия

В поисках более безопасных альтернатив трансплантации стволовых клеток, основанных на лечении рака, исследователи экспериментируют с методами редактирования генов, которые изменяют ДНК иммунных клеток человека. В частности, ученые попытаются деактивировать ген, который приводит к появлению корецептора CCR5, тем самым лишив ВИЧ средства захвата иммунных клеток. Модифицированные клетки затем выращиваются вне организма и в конечном итоге реинфузируются в организм человека. Цель состоит в том, чтобы породить популяцию иммунных клеток, устойчивых к инфекции. Ожидается, что по мере быстрого развития области редактирования генов новые, еще более передовые технологии будут способствовать прогрессу в области лечения ВИЧ.

«Пинай и убивай»

Метод пробуждения латентно инфицированных клеток (часть «пинка») и последующего их уничтожения (часть «уничтожения») дал в последнее время некоторые особенно неутешительные результаты, в том числе результаты исследования RIVER, которое было представлено на июльской конференции в Амстердаме. Исследователи, преследующие эту стратегию, рассматривали различные противораковые препараты, известные как ингибиторы HDAC, как элемент удара; но до сих пор они не смогли показать, что такие лекарства могут действительно уменьшать клетки резервуара.

Левин сохраняет осторожный оптимизм в отношении дальнейших исследований этих препаратов, отмечая, что в исследовании RIVER использовался менее продвинутый и относительно слабый антидепрессант. Недавние, более предварительные исследования, в которых рассматривались другие антидепрессанты, такие как так называемые агонисты TLR, показали гораздо большие перспективы.

На этом фронте Gilead Sciences исследует препарат, известный как GS-9620, который показал положительные результаты в исследованиях приматов.

Задержка глушения: «блокируй и блокируй»

Фактически, в противоположность стратегии «бей и убивай», метод «блокировка и блокировка», также известный как глушение латентности, основан на предположении, что если искоренение и уничтожение всех латентно инфицированных клеток в организме слишком сложно, держать их безмолвное состояние на неопределенный срок может быть жизнеспособной альтернативой. Недавнее исследование, проведенное на мышах, стремилось ингибировать вирусный белок, известный как tat, который действует как выключатель для репликации вируса в клетках. Исследование успешно уменьшило количество РНК ВИЧ, экспрессированной в биопсиях тканей, взятых у животных, и задержало восстановление вируса после прерывания АРВ-терапии.

Укрепление иммунной системы

Исследователи изучают, можно ли использовать вакцины, чтобы побудить организм лучше контролировать вирус.

Ученые также вложили значительные усилия в изучение так называемых широко нейтрализующих антител, которые являются природными антителами, способными бороться с широким спектром штаммов ВИЧ. Исследования показали, что некоторые из этих антител связаны с задержкой восстановления вируса после прерывания АРВ-терапии. Недавно ученые стали высокотехнологичными, синтезировав три таких антитела в одно «триспецифичное» антитело - разновидность тройной комбинированной терапии «все в одном», которая уже показала многообещающее применение в качестве профилактики перед воздействием (PrEP) среди приматов.

Модуляция иммунной системы

Ученые пытаются манипулировать белками, которые перенаправляют движение клеток, борющихся с иммунитетом. Одним из таких примеров является антитело, называемое ведолизумаб, которое нацеливается на белок на поверхности клеток CD4 и препятствует проникновению этих клеток в кишечник, где ВИЧ в значительной степени воздействует на иммунную систему. Первоначальное исследование на обезьянах, о котором сообщалось два года назад, дало надежду на прогресс в этой области исследований, но ученые недавно повторили это исследование и обнаружили, что антитело оказало нулевое влияние на второй цикл. Предварительные результаты на людях также показали, что ведолизумаб не влияет на время восстановления вируса после того, как люди прервали лечение АРВ.

Разработка нового лекарства

Исследователи лечения ВИЧ получили несколько разочаровывающих новостей на Международной конференции по СПИДу в июле 2018 года в Амстердаме. В двух исследованиях, в частности, был предложен отрезвляющий урок о том, насколько необычайно сложной будет разработка безопасного и эффективного лекарства от вируса.

Как узнали участники конференции, исследователи, стоящие за рандомизированным испытанием метода лечения ВИЧ-инфекции, крупнейшего такого исследования на сегодняшний день, недавно обнаружили, что их усилия не смогли снизить вирусную ДНК у участников. Испытание, названное RIVER, проверило стратегию «бей и убивай», которая стремится вывести латентно зараженные иммунные клетки из их сна и затем убить их. Стандартные лекарства от ВИЧ - антиретровирусные препараты или АРВ-препараты - работают только против клеток, которые содержат активно реплицирующийся вирус.

Во втором исследовании, представленном на конференции, лечение антителами, которое показало многообещающий результат на обезьянах, не привело к так называемому контролю вируса после лечения после того, как ВИЧ-положительные люди прервали АРВ-терапию.

По мере того, как ученые в этой области пересматривают свои ожидания, использование термина «лечение» в качестве цели для их исследований сокращается. Вместо этого исследователи могут стремиться к тому, чтобы побудить пост-лечебный контроль к ВИЧ или вирусную ремиссию, при которой конкретная терапия не будет уничтожать вирус из организма, а скорее подавит ВИЧ в течение длительного периода без необходимости долгосрочного АРВ-лечения.

Тем не менее, в целом эта область все еще называется исследованиями по лечению ВИЧ.

Победивший болезнь

Единственным человеком, когда-либо излечившимся от ВИЧ, остается Тимоти Рэй Браун. В качестве компонента лечения лейкоза Браун десять лет назад получил трансплантацию стволовых клеток от донора с генетической мутацией, которая придает естественную устойчивость к вирусу - на поверхности иммунных клеток донора отсутствовал корецептор CCR5, к которому присоединяется большинство ВИЧ, чтобы заразить клетки. Насколько исследователи могут сказать, Браун извлек выгоду из стерилизующего лечения. В его теле нет никаких доказательств того, что вирус способен реплицироваться, и его вирусная нагрузка никогда не восстанавливается. (Сегодня Браун фактически принимает Труваду [тенофовир дисопроксилфумарат/эмтрицитабин] в качестве профилактики, чтобы гарантировать, что он снова не заразится ВИЧ).

Тимоти Рэй Браун

Одним из наиболее известных случаев такого контроля после лечения является случай с африканским ребенком, который лечился от ВИЧ менее года после рождения и к тому времени, когда случай ребенка был зарегистрирован в 2017 году, провел более восьми лет в состоянии вирусная ремиссия. В 2015 году появились новости о том, что 18-летний французский человек провел 12 лет на АРВ-препаратах и все еще контролировал вирус. Также был случай «ребенка из Миссисипи» в 2013 году, с огромной помпой, который провел пару лет от АРВ-препаратов в течение очень молодой жизни, но в конечном итоге, к сожалению, в 4 года произошел вирусный отскок.

Результат есть

ВИЧ-положительный человек в Британии стал вторым известным взрослым во всем мире, который был очищен от вируса СПИДа. На конференции в Сиэтле агентство США, возглавляющее глобальные усилия по борьбе со СПИДом, заявило, что агентство очень воодушевлено возможностью излечения ВИЧ-инфицированного человека, но впереди еще долгий путь.

Ученые искали лекарство от ВИЧ/СПИДа в течение почти 40 лет. Директор ЮНЭЙДС назвал новость о том, что человек в Лондоне функционально излечился от ВИЧ, «прорывом». Стефан Дюжаррик, представитель Генерального секретаря США, сделал объявление.

«Прорыв дает нам большие надежды на будущее, но также показывает, насколько мы далеки от точки прекращения борьбы со СПИДом наукой, а также абсолютную важность продолжать уделять внимание усилиям по профилактике и лечению ВИЧ», - сказал он.

Показанный 4 марта 2019 года в Сиэтле, Тимоти Браун - первый человек, излечившийся от ВИЧ-инфекции, более десяти лет назад. Теперь исследователи говорят, что второй пациент прожил 18 месяцев после прекращения лечения ВИЧ без признаков вируса после трансплантации стволовых клеток.

Второй человек, кажется, свободен от вируса СПИДа после пересадки

Мужчина в Лондоне не имеет ВИЧ после того, как получил донорскую трансплантацию стволовых клеток с редкой генетической мутацией, которая сделала его устойчивым к ВИЧ. Его рак также вошел в ремиссию.

Профессор Равиндра Гупта из Университетского колледжа Лондона сказал, что мужчина сейчас не принимает лекарства от СПИДа.

«Мы ждали 16 месяцев, прежде чем остановиться в посттрансплантационном периоде, просто чтобы убедиться, что рак находился в стадии ремиссии, у пациента было хорошее состояние и что меры, которые мы имели в отношении резервуара ВИЧ в организме, показали, что вируса было очень и очень мало, если таковые имеются вообще», - сказал он.

Гупта не решается назвать это лекарством, но это второй пациент, у которого нет признаков вируса ВИЧ после аналогичной трансплантации стволовых клеток. Первым мужчиной был американец, которого лечили в Берлине 12 лет назад. Доктор Ровена Джонстон, директор по исследованиям в amfAR, Фонд исследований СПИДа, говорит, что этот второй успех значителен.

«Теперь у нас есть основания полагать, что берлинский пациент не был разовым случаем ... то есть можно почти или даже полностью устранить ВИЧ-инфекцию у зараженного человека», - сказал он.

Точно так же, как берлинский пациент, Гупта говорит, что британский человек, которого называют «лондонским пациентом», также получил стволовые клетки от донора с редким мутированным геном, называемым CCR5.

«Если вы пересадите эти клетки кому-то, у кого уже есть ВИЧ, вы можете защитить эти новые клетки от инфекции», - сказал он.

Приблизительно 37 миллионов человек по всему миру заражены ВИЧ. Но лечение стволовыми клетками не является практическим лекарством. Во-первых, донор должен соответствовать ткани. Кроме того, донор должен иметь мутированный ген. И затем есть сама процедура, которая является болезненной и рискованной.

Доктор Сара Фидлер, профессор медицины ВИЧ в Имперском колледже Лондона, говорит, что пересадка костного мозга была бы слишком опасна для здоровых пациентов, принимающих ежедневные таблетки для лечения ВИЧ.

«Трансплантация костного мозга - очень сложный процесс», - сказала она. «Это требует, чтобы совершенно новый набор клеток был взят человеку, который проходит лечение, и это снова процесс, когда эти клетки внедряются, вы очень подвержены риску заражения и возможной смерти».

Оба пациента лечились от рака и не имели другого выбора, кроме как попробовать рискованную процедуру. Ученые будут продолжать искать другие способы лечения ВИЧ, но теперь они знают, что это можно вылечить.

Пожилые женщины, живущие с ВИЧ в Великобритании

Возрастные характеристики людей, живущих с ВИЧ, в Великобритании меняются, и это особенно заметно у женщин. В 2006 году 14% женщин с ВИЧ в Великобритании были старше 45 лет, а 44% - до 35 лет. К 2016 году 52% были старше 45 лет, а 15% - до 35 лет.

Недавнее исследование ВИЧ-позитивных женщин в возрасте старше 45 лет выявило некоторые поразительные различия между опытом разных этнических групп.

Женщины чернокожей африканской национальности в целом имеют более высокий уровень образования: около половины из них обучались в университетах по сравнению с четвертью белых британцев и чернокожих женщин Карибского бассейна. Они также были немного более склонны к работе. Несмотря на это, они чаще жили за чертой бедности.

Чернокожие женщины и женщины Карибского бассейна испытали большую социальную изоляцию и сообщили о большем количестве симптомов депрессии и тревоги, чем белые женщины. Тем не менее, они были менее склонны к диагностированию депрессии или лечению.

Психологические расстройства оказали потенциальное влияние на здоровье - пожилые женщины с умеренным или тяжелым психологическим расстройством имели на 75% больше шансов пропустить посещение клиники в прошлом году и более чем в два раза чаще пропустили дозы антиретровирусной терапии на прошлой неделе.

Заглядывая в будущее

По всей вероятности, успешное излечение от ВИЧ или контроль после лечения будут основываться на комбинированном подходе, основанном на ряде методов, которые в настоящее время исследуются, или тех, которые еще предстоит представить.

«Ясно, что добиться ремиссии ВИЧ будет непросто, и что не следует ожидать какого-либо отдельного вмешательства, чтобы помочь людям достичь ремиссии», - говорит Джинтанат Ананворанич. «Мы делаем небольшие шаги в науке».

Любой успешный метод должен быть безопасным, эффективным и, если он хочет существенно повлиять на глобальную эпидемию, масштабируемым. Терапия лечения ВИЧ-инфекции, которая является чрезвычайно дорогой благодаря, например, сложному процессу, необходимому для обеспечения индивидуального генетического редактирования иммунных клеток индивидуума, мало что может предложить более бедным странам, в частности странам Африки к югу от Сахары, где потребность самая большая.

Например, лечение излечимого вируса гепатита С (ВГС) в Соединенных Штатах обходится в десятки тысяч долларов, что заставляет страховщиков ограничивать охват лекарствами. Однако фактические затраты на производство таких лекарств относительно невелики, что позволяет использовать крутые скользящие шкалы в других странах мира.

Будущее науки о лечении ВИЧ-инфекции также сталкивается с феноменальным успехом антиретровирусного лечения, который установил высокую планку для любых альтернативных способов подавления вируса. Ожидаемая продолжительность жизни людей, получающих АРВ-препараты, приближается к норме. Более того, риск передачи ВИЧ фактически равен нулю для тех, кто поддерживает полностью подавленную вирусную нагрузку.

Однако такие преимущества не связаны с психическими затратами на жизнь с сильно стигматизированной пожизненной инфекцией или с тем, как терапия излечения может облегчить такое бремя. Кроме того, существуют чрезвычайные трудности и затраты на привлечение мирового населения к антиретровирусному лечению на протяжении всей жизни. Кроме того, даже хорошо пролеченный ВИЧ связан с повышенным риском возникновения многих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и снижение когнитивных функций.

Некоторая форма лечения ВИЧ может помочь решить эти проблемы. Однако, поскольку разработка лекарств против ВИЧ продолжает прогрессировать, а инъекционные препараты длительного действия или даже очень длительные имплантаты становятся стандартом медицинской помощи, новые методы лечения ВИЧ-инфекции могут перестать предлагать свободу от ежедневных лекарств в качестве преимущества перед стандартной АРВ терапией. (Или возможно, к тому времени лечение антителами длительного действия станет нормой).

Кроме того, если кто-то находится в состоянии контроля над вирусом после лечения, какие будут гарантии, что вирус останется бездействующим на неопределенный срок и не сможет внезапно вернуться назад и сделать человека невольно заразным? Как часто людям, получающим пользу от вирусной ремиссии, требуется мониторинг вирусной нагрузки?

Эти неотложные вопросы наряду с необычайной сложностью ВИЧ, вероятно, ведут к долгому и извилистому научному пути. Но благодаря растущим фондам, поддерживающим такие исследования, и растущей армии ученых высшего уровня, упрямо ищущих лекарство, мы надеемся, что будущее станет ярким благодаря новым разработкам.

Тем не менее, эта область не просто связана с двойным результатом нахождения святого Грааля лечения или неспособности сделать это по иным причинам. Вероятно, успех окажется постепенным, и ученые в конечном итоге найдут новые способы дальнейшего снижения долгосрочного вреда ВИЧ, превращая некогда смертельно опасную инфекцию во все более безобидное присутствие в организме и по всему миру.