Суперкомпьютер в борьбе за здоровье человека
Сотрудники НИВЦ МГУ рассказали «Лаборатории научной журналистики» о том, как вычислительные системы помогают создавать лекарства от самых сложных болезней и заботиться о пациентах.
Алексей Сулимов: «Если есть внутренний стимул и готовность к развитию, то никакие трудности не станут преградой в науке»
Алексей Сулимов,ведущий специалист лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования Научно-исследовательского вычислительного центра МГУ имени М.В. Ломоносова, рассказал, что такое Байесовские сети, как кибернетика поможет предсказать исход болезни и почему будущее за персонализированной медициной.
Алексей Владимирович, как началась ваша научная деятельность?
"Мы в реальном времени пытаемся создавать то новое, что будет полезно уже сейчас..."
–Моя научная деятельность началась с поступления в Московский государственный университет. В студенческие времена я выбирал разные направления и искал, чем бы заниматься. На самом деле все в мире происходит неожиданно, и я случайно оказался в науке. Хотя мой папа (Владимир Борисович Сулимов, доктор физико-математических наук – прим.редакции) тоже занимается разработками в научной сфере, но на момент моего обучения в университете он работал за границей. Когда он вернулся в Россию, то я уже вместе с ним погрузился в тему разработки лекарств с помощью компьютеров: это показалось мне интересным с точки зрения необходимости и важности человечеству, так как мы в реальном времени пытаемся создавать то новое, что будет полезно уже сейчас.
В каком направлении вы работаете?
–Я занимаюсь несколькими направлениями, одно из них связано с применением байесовских сетей для персонализированного прогноза состояния пациентов. Байесовские сети представляют собой направленный граф, вершины которого (то есть параметры пациентов), соединены между собой связями (например, экспертными мнениями). Мы не подходим к вопросу глобально и абстрактно: как отреагируют все пациенты при приеме определенного лекарства или как они отреагируют на конкретный медицинский случай. Мы пытаемся создать новую систему и использовать индивидуальные данные пациентов. Допустим, у нас есть проблематика, связанная с острым коронарным синдромом: у человека случился инфаркт, его госпитализировали, при этом в дальнейшем у больного может случиться повторный приступ — это мы и пытаемся предсказать. В больнице у пациента берут все необходимые анализы, которые могут содержать информацию о росте, весе, давлении, составе крови, прочие биохимические и генетические параметры, позволяющие сделать вывод о происходящих в организме процессах. Кроме того, в базу данных могут быть внесены и другие, внешние параметры, например, сведения о социальном статусе, вредных привычках, месте проживания и так далее. Наша задача заключается в том, чтобы создать экспертную систему, которая помогала бы врачам на основе данных о конкретном пациенте прогнозировать течение и исход его болезни. Наша система — инструмент скорее для медиков, чем для пациентов, чтобы врачи на основе математических прогнозов могли оперативно выбирать индивидуальную стратегию лечения пациентов и при необходимости корректировать лечение.
Как выглядит алгоритм работы байесовских сетей?
– Мы загружаем в экспертную систему данные о состоянии пациентов с известным итогом заболевания, например, состоянием заболевания через год. У каждого пациента имеются индивидуальные значения различных параметров, соответствующих узлам байесовской сети на момент начала их лечения, и все они вносятся в экспертную систему. На основе записанной информации происходит обучение математической модели на основе байесовских сетей. Далее в больницу поступает новый пациент с таким же заболеванием. Значения его параметров вносятся в обученную систему, которая прогнозирует, каков будет исход заболевания этого пациента через год.
Чем персонализированная медицина отличается от методов лечения, которые применяются на данный момент?
– Персонализированная медицина основана на конкретных данных пациента. Она выдает результат с помощью математических алгоритмов, просчитывая зависимости между разными параметрами пациента. Сейчас, как правило, когда пациент приходит на прием к врачу, ему назначают лечение, основанное на закономерностях, выявленных для широких когорт пациентов, а также на личной медицинской практике специалиста, на методике его работы. Но доктор просто физически не может удержать в голове около 20-30 параметров больного, а иногда и существенно больше, поэтому врач смотрит на основные сопутствующие диагнозу показатели, по ним делает вывод о состоянии здоровья пациента и назначает соответствующее лечение. Наша система в некотором роде дублирует врача, который мог бы обратиться к ней для проверки своих знаний. То есть если доктор считает, что у пациента все физические показатели в норме, то экспертные системы могут предупредить о вероятных развивающихся патологиях, чтобы медицинский работник скорректировал лечение и выписал другие лекарства, уделил больше внимание больному.
Как происходит проверка качества предсказания Байесовских сетей?
У нас есть группа пациентов с различными известными исходами. Мы извлекаем одного из них, на оставшихся больных в базе данных обучаем экспертную систему и смотрим, насколько предсказания сетей связаны с тем, что произошло в реальности с данным больным. Затем мы возвращаем его обратно и берем следующего. Проводим точно такое же исследование еще раз. В итоге мы получаем абсолютную величину, характеристику, качество предсказания нашей сети. Если для всех пациентов мы предсказали правильный исход, значит, система идеальна.
Как возник ваш проект Байесовских сетей?
Байесовские сети были одним из постгеномных исследований в 2009 году, проводимых под руководством нашего ректора Виктора Антоновича Садовничего в рамках университетской научной деятельности. Мы брали и платные, и бесплатные системы, которые это делали, и на их основе писали программное обеспечение. Его мы тоже отвалидировали на коммерческих продуктах, выяснили, что наша система работает ничуть не хуже. А дальше уже сконцентрировались на совершенствовании нашей системы.
"Если для всех пациентов мы предсказали правильный исход, значит, система идеальна"
Как проходил процесс разработки байесовских сетей?
– Мы сначала провели большое исследование по повторному возникновению острого коронарного синдрома, потом исследовали развитие атеросклероза, потом прогнозировали иммунный ответ детей на прививки (корь, краснуха и эпидемический паротит), далее мы прогнозировали исходы рака молочной железы и рака толстой кишки, последняя работа — с нашим университетским медицинским центром — прогнозирование течения хронического гепатита С. Основная ее особенность — проведение исследований совместно с врачами. Мы все люди из разных научных областей, поэтому важно получить от врачей правильную постановку задачи. Они должны нам сказать о том, какие параметры в реальности берутся, а дальше помогать нам работать с этой программой, потому что есть различные нюансы, например, наша программа работает только с дискретными данными. То есть если нам дают анализ крови, а там значение плавает от 1 до 15, то мы можем применить математические методы, чтобы провести дискретизацию данных и разбить на несколько интервалов, но проще всего спросить у врачей. Они скажут, что во всем мире применяется такая-то категория, если у тебя показатель данного анализа меньше 2, то у тебя низкий риск, если от 2 до 5 — норма, если от 5 до 15 — повышенный риск. Он не всегда соответствует математическому разбиению. Для чего еще нужны врачи — поставить задачи, объяснить, что мы должны сделать. Возьмем, например, коронарный синдром: клиники обзванивают пациентов в течение 5 лет, узнают результаты, мы их получаем, выявляем на год последствия по пациентам, по которым у нас есть четкая информация. Здесь главное не навредить системе на этапе обучения неверными данными. Если мы вдруг внесли неверные данные, то технология Байесовских систем позволяет это учесть, но все же лучше такие данные не вводить.
Применяются ли байесовские сети на практике в медицинских учреждениях России?
– На данный момент не применяются. Дело в том, что все эти исследования проводятся на чересчур маленьком количестве пациентов. У нас было всего пять реальных баз данных пациентов, причем только на одной базе общее число пациентов превышало 1 тыс., остальные содержали меньше 100. Конечно, врачи просили лаборантов оцифровывать необходимые данные, но эта практика в нашей стране совсем не развита. У нас до недавнего времени почти вся информация была представлена в бумажном виде и доступа к ней не было. Например, на уровне министерств сообщается, что все данные по коронавирусным больным содержатся в цифровом варианте, однако в реальности получить доступ к таким базам невозможно. Кроме того, существуют серьезные ограничивающие законы, как, допустим, «О защите персональных данных». Зачастую врачи сами готовы предоставить требующуюся информацию, как было во время наших исследований по онкологическим заболеваниям с одной из клиник, но добиться официального разрешения у государственных структур так и не получилось. Хотя мы работаем с обезличенными данными — для этого достаточно всего лишь удалить из базы информацию о фамилиях пациентов.
Как Вы думаете, удастся ли в ближайшее время получить доступ к таким базам данных?
"...Необходимо развивать центры по непосредственной работе с пациентами и исследования по улучшению и оптимизации медицины."
– Мне с трудом верится в то, что в ближайшее время это получится. Для медиков мы абсолютно посторонние люди, хотя многие врачи, заведующие, директора больниц поощряют нашу деятельность и с готовностью идут на контакт. Но чаще всего очень сложно донести цель нашей работы до остальных. Мы участвовали в некоторых грантах российских фондов — там даже направление было посвящено персонализированной медицине — подали грант, но нам ответили, что мы не имеем к этому никакого отношения. Невероятно тяжело в плане бюрократии. Пока мы не знаем, как это преодолеть. Но мы пытаемся математическими и кибернетическими методами помочь медицине, которая руководствуется сейчас немного другими принципами. А еще мы пытаемся внедрить то, что по всему миру уже давно активно развито. Доказательная медицина — основной принцип, согласно которому определенный врачебный метод можно применять только после фазы официального подтверждения его эффективности. Пока врачи или исследователи не объяснят, что произошло после назначения лекарства, метод не пропустят. Его не пропустят до тех пор, пока он не докажет в клинических испытаниях свою состоятельность. Возможно, такая ситуация в нашей стране связана с нехваткой лабораторий и ученых. Все очень сильно загружены, нужно спасать людей и времени на разработки не остается. Поэтому необходимо развивать центры по непосредственной работе с пациентами и исследования по улучшению и оптимизации медицины.
По какому принципу вы выбирали болезни для исследований?
Мы искали заинтересованных в разработке врачей, которые могли предоставить базу данных пациентов. В основном находили таких специалистов по личному знакомству. Мы вместе с врачами осуществляли большую подготовительную работу по анализу имеющихся параметров пациентов и определению постановки задачи – что мы предсказываем и на какой срок. Когда мы начинали заниматься Байесовскими сетями, мы думали, что подготовим саму систему, а медики помогут нам построить причинно-следственные связи между узлами сети. На практике оказалось, что математические методы намного глубже анализировали исходную информацию, и причинно-следственные связи, построенные в автоматическом режиме, обладали намного лучшей предсказательной способностью, чем предложенные медиками.
"За последние 15-20 лет стало совершенно очевидно, что все новые изобретения находятся на стыке наук."
Алексей Сулимов
С какими еще трудностями Вам приходится сталкиваться в исследовательской работе?
Научные исследования в нашей стране ограничиваются тем, что можно представлять свои разработки только в конкретной узкоспециализированной области. Если человек окончил физический факультет, он занимается физикой, если медицинский — медициной. Хотя за последние 15-20 лет стало совершенно очевидно, что все новые изобретения находятся на стыке наук. Когда люди разных областей объединяются в своей работе, оказывается, что прежде неразрешимая проблема легко устраняется благодаря информации из другой сферы. В России недостаточно горизонтальных связей между научными институтами и областями знаний. Сложно работать не по вертикальной структуре подчинения. Например, достаточно много данных о коронавирусной инфекции мы получили именно из СМИ, благодаря выступавшим на телепрограммах экспертам. У нас нет других ресурсов, нет возможности связаться с ними как-то иначе
Насколько конкурентоспособны российские разработчики по сравнению с их зарубежными коллегами?
За рубежом научная деятельность построена немного по другим базовым принципам. Иностранные разработчики занимаются исследованиями в крупных университетах. Для этого выделены широкие направления и структуры институтов, предоставлены крупные лаборатории, развита система грантов. В России все совершенно по-другому. В университетах студентов ориентируют больше на учебный процесс, а не заставляют самих что-то разрабатывать и создавать. Мне кажется, нужно гораздо раньше приостанавливать этот процесс фокусировки исключительно на обучении, чтобы как можно раньше давать ребятам реальные задания, на которые они способны, потому что уровень качества нашего образования действительно высокий. В своей практике я неоднократно сталкивался с тем, что люди недооценивают свой потенциал, говорят: «А вот там в крупных корпорациях… А у них в Google… А вот в Microsoft...». На самом деле наши разработчики ничуть не хуже их зарубежных коллег. Да, возможно, у иностранных ученых немного больше знаний, но ведь получены они исключительно благодаря значительному опыту работы. Поэтому в России важно гораздо раньше погружать студентов в работу, а не бесконечно заниматься их обучением.
С какими преградами приходится сталкиваться молодым ученым в начале их научной деятельности?
Главное — это желание. Помешать может все, что будет отвлекать человека от развития в научной сфере. Даже в рамках МГУ существует огромное количество возможностей. Я бы даже сказал, их настолько много, что они в какой-то момент распыляют внимание студентов, которые не знают, за что взяться сначала. Если есть внутренний стимул и готовность к развитию, то никакие трудности не станут преградой в науке.
Что бы Вы посоветовали начинающим ученым и изобретателям?
–Самое главное — не бояться браться за что-то неизвестное и принципиально новое. В нашей области кибернетики лучшие и успешные программы были написаны людьми совершенно не из этой сферы. Студентами с химического, физического факультетов, которым нравилось программирование, и они со школьной скамьи самостоятельно изучали заинтересовавшую их область науки. Возможно, с точки зрения программистов, их коды покажутся совершенно примитивными, но полученные изобретения выполняют заданные функции и работают по понятным принципам. Коды могут быть созданы некорректно в плане своей структуры, но они необходимы, поэтому начинающим ученым не следует принижать свои способности. Необходимо найти интересную задачу и попытаться ее решить, с одной стороны. С другой — не нужно закрываться и обосабливаться от коллег, и если что-то все-таки непонятно, не бояться спрашивать совета у своих руководителей или товарищей по работе. В последнее время — может, это связано с широкой популярностью социальных сетей и перехода в мир мобильных телефонов — люди стали очень замкнутыми, их тяжело заставить разговаривать друг с другом в реальной жизни. В текстовых сообщениях сложно передать серьезную информацию, ведь необходимо подробно описать свою деятельность, фактически создать целый документ. Как правило, времени на это не хватает, особенно в российских научных
лабораториях. Возможно, в крупных зарубежных корпорациях существует такая форма отчетности, но в нашей стране информация понятнее всего передается вживую, поэтому общение людей приобретает первостепенную важность.
лабораториях. Возможно, в крупных зарубежных корпорациях существует такая форма отчетности, но в нашей стране информация понятнее всего передается вживую, поэтому общение людей приобретает первостепенную важность.
Моя мечта очень проста — чтобы все, чем я занимаюсь, дошло до стадии реального производства и последующего применения на практике. Будь то Байесовские сети, которые врачи станут использовать для спасения максимально возможного количества пациентов, или разработка новых лекарств для борьбы с коронавирусом COVID-19.
А. В. Сулимов
Владимир Сулимов: «Мы каждый раз учимся, когда начинаем новый проект»
Владимир Сулимов,доктор физико-математических наук, заведующий лабораторией вычислительных систем и прикладных технологий программирования НИВЦ МГУ, рассказал о создании лекарства прямого действия на коронавирус, об использовании суперкомпьютера при его разработке и о том, почему учёный должен писать не больше трёх научных статей в год.
Расскажите, как формировалась команда по разработке лекарства от коронавируса?
Когда в 2020 году появились первые сообщения о пандемии, мы занимались разработкой новых антикоагулянтов совместно с институтом имени Дмитрия Рогачёва (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева). У нас многолетние связи с экспериментаторами, которые измеряют ингибирующую активность новых соединений по тем или иным факторам свертываемости крови.
Параллельно из интереса мы решили посмотреть, что уже известно о новом вирусе и его строении, и выяснили, что на данный момент стали общедоступными структуры белков-мишеней коронавируса. А это значит, что мы можем применять методы молекулярного моделирования. Для его эффективного использования надо точно знать, какой белок-мишень мы блокируем, и обладать координатами каждого атома в данном белке.
Параллельно из интереса мы решили посмотреть, что уже известно о новом вирусе и его строении, и выяснили, что на данный момент стали общедоступными структуры белков-мишеней коронавируса. А это значит, что мы можем применять методы молекулярного моделирования. Для его эффективного использования надо точно знать, какой белок-мишень мы блокируем, и обладать координатами каждого атома в данном белке.
Почему это необходимо?
Во-первых, каждая болезнь имеет определенные ключевые белки, которые отвечают за развитие заболевания. Допустим, вирус попал в организм человека и начинает там размножаться. Происходит это благодаря функционированию тех или других белков вируса или даже белков самого человека. Во-вторых, каждый белок работает, условно говоря, своим активным центром, и если этот центр заблокировать, связав с ним какую-то органическую молекулу, то белок перестанет функционировать, а болезнь остановится или изменит скорость своего распространения, вирусы перестанут размножаться в организме. Вот такие органические молекулы и становятся основой лекарства.
Как вы использовали суперкомпьютер «Ломоносов-2» в процессе своих разработок?
Если говорить о суперкомпьютере, то, конечно, он решает гораздо больше задач, чем те, которыми мы занимались прошлом году. Там несколько сотен проектов от разных научных групп, не только из МГУ, но и из университетов и научно-исследовательских институтов по всей России. Медицинские и биологические разработки играют здесь важную роль, но это далеко не все вычислительные мощности «Ломоносова» этим заняты. Наша группа получала доступ к суперкомпьютеру на общих основаниях, в общей очереди, никаких особенных преференций из-за того, что мы работаем в НИВЦ МГУ, нам не делалось. Хотя наш центр и имеет прямое отношение к созданию и управлению этим суперкомпьютером.
Как выяснить, какая молекула лучше подходит для связи с белком?
«Все эти расчеты очень сложные, к тому же ни одна программа, существующая в мире, в том числе и наша, на 100% не может предсказать результат».
Чтобы провести расчеты и понять, какая молекула хорошо и сильно свяжется с белком, нам надо знать трехмерную структуру белка, пространственное расположение всех этих атомов. К началу 2020-го года уже были известны не только несколько белков-мишеней вируса, который вызвал пандемию, но и их трёхмерные структуры. То есть их смогли быстро закристаллизовать, снять рентгенограммы, расшифровать их и определить координаты всех атомов белков коронавируса.
Вообще, чтобы давать рекомендации, какая молекула сильно свяжется с белком, нужна высокая точность расчетов. Такие расчеты делаются с помощью программ докинга, которые позиционируют молекулу в активном центре белка-мишени и дают оценку энергии связывания этой молекулы с белком. Разные программы проводят докинг одной молекулы от нескольких секунд до нескольких часов на одном вычислительном ядре. Чем точнее расчеты, тем больше времени тратиться на докинг одного лиганда. Все эти расчеты очень сложные, к тому же ни одна программа, существующая в мире, в том числе и наша, на 100% не может предсказать результат.
Вообще, чтобы давать рекомендации, какая молекула сильно свяжется с белком, нужна высокая точность расчетов. Такие расчеты делаются с помощью программ докинга, которые позиционируют молекулу в активном центре белка-мишени и дают оценку энергии связывания этой молекулы с белком. Разные программы проводят докинг одной молекулы от нескольких секунд до нескольких часов на одном вычислительном ядре. Чем точнее расчеты, тем больше времени тратиться на докинг одного лиганда. Все эти расчеты очень сложные, к тому же ни одна программа, существующая в мире, в том числе и наша, на 100% не может предсказать результат.
Как вы отбирали молекулы в этом исследовании?
Мы ищем среди большого количества молекул и находим, на наш взгляд, наиболее подходящие молекулы-кандидаты, готовые стать ингибиторами (у них расчёты показывают высокую энергию связывания). Затем нам нужно обязательно отдать эти молекулы экспериментаторам, попросить их вычислить, насколько сильно в реальности связывается с белком вот эта, эта и эта молекула. Поэтому все такие разработки надо делать совместно с теми исследователями, которые умеют измерять ингибирующую активность белка-мишени. Нам надо было найти людей, у которых есть такой белок этого коронавируса и тест-система на этот белок, и они умеют с этой тест-системой работать.
У кого все это оказалось?
«В итоге мы получили 20 лучших белков соединений. Воронеж отправил в «Вектор» 18 соединений на измерения по конкретному белку-мишени».
Мы обращались в разные организации, но выяснилось, что не так уж много в нашей стране таких работающих систем. Так было год назад, сейчас наверняка их уже больше. Тогда мы вышли на «Вектор» (Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора – прим. ред.), стали с ними переписываться. Большую роль в этом вопросе сыграл и наш ректор Виктор Антонович Садовничий, его личные связи и авторитет. В конце апреля мы подписали стратегическое соглашение между «Вектором», МГУ и Сибирским отделением РАН о научно-технологическом сотрудничестве.
К этому моменту мы нашли часть соединений и уже готовы были с работать с экспериментаторами. В ноябре 2020-го они провели экспериментальные измерения и результаты получились неплохие. Однако мы сами разработали программу докинга — эта программа берет молекулу, позиционирует ее в активном центре белка-мишени и оценивает энергию связывания молекулы с этим самым белком. Обычно берутся большие базы данных, соединения, которые уже сделаны — их не надо синтезировать, не нужно покупать. Мы уже давно работаем по антикоагулянтам с коллегами с кафедры органической химии Воронежского государственного университета — у них есть большая база данных, которая содержит примерно 16 тысяч оригинальных молекул. Хотя там много молодых ученых, сама кафедра довольно старая. У них накоплен очень большой материал: целый склад, где лежат нан полочкам готовые соединения. А чтобы измерить ингибирование заданного белка-мишени нужно совсем небольшое количество каждого выбранного соединения. Молекулы этих соединений у нас есть уже в электронном виде, и мы с помощью суперкомпьютера провели докинг всех возможных структур этих молекул, а это более 40 тысяч молекулярных структур. По результатам докинга мы отобрали более 1000 лучших молекул-кандидатов в ингибиторы и затем более точно рассчитали энергию связывания этих молекул с белком, используя квантовую механику. В конечном счете на основе этих расчетов мы выбрали для экспериментальной проверки 20 лучших соединений, которые в экспериментах должны показать ингибирование нужного белка-мишени. Воронеж отправил в «Вектор» 18 соединений на измерения по конкретному белку-мишени. Мишенью в нашем случае была главная протеаза коронавируса, вызвавшего пандемию COVID-19. Главная протеаза играет ключевую роль в размножении этого коронавируса. Ингибирование главной протеазы нашими соединениями останавливает размножение коронавируса в организме. Кроме того, в "Векторе" измеряли не только ингибирование главной протеазы, но и подавление размножения живого коронавируса в культуре клеток.
К этому моменту мы нашли часть соединений и уже готовы были с работать с экспериментаторами. В ноябре 2020-го они провели экспериментальные измерения и результаты получились неплохие. Однако мы сами разработали программу докинга — эта программа берет молекулу, позиционирует ее в активном центре белка-мишени и оценивает энергию связывания молекулы с этим самым белком. Обычно берутся большие базы данных, соединения, которые уже сделаны — их не надо синтезировать, не нужно покупать. Мы уже давно работаем по антикоагулянтам с коллегами с кафедры органической химии Воронежского государственного университета — у них есть большая база данных, которая содержит примерно 16 тысяч оригинальных молекул. Хотя там много молодых ученых, сама кафедра довольно старая. У них накоплен очень большой материал: целый склад, где лежат нан полочкам готовые соединения. А чтобы измерить ингибирование заданного белка-мишени нужно совсем небольшое количество каждого выбранного соединения. Молекулы этих соединений у нас есть уже в электронном виде, и мы с помощью суперкомпьютера провели докинг всех возможных структур этих молекул, а это более 40 тысяч молекулярных структур. По результатам докинга мы отобрали более 1000 лучших молекул-кандидатов в ингибиторы и затем более точно рассчитали энергию связывания этих молекул с белком, используя квантовую механику. В конечном счете на основе этих расчетов мы выбрали для экспериментальной проверки 20 лучших соединений, которые в экспериментах должны показать ингибирование нужного белка-мишени. Воронеж отправил в «Вектор» 18 соединений на измерения по конкретному белку-мишени. Мишенью в нашем случае была главная протеаза коронавируса, вызвавшего пандемию COVID-19. Главная протеаза играет ключевую роль в размножении этого коронавируса. Ингибирование главной протеазы нашими соединениями останавливает размножение коронавируса в организме. Кроме того, в "Векторе" измеряли не только ингибирование главной протеазы, но и подавление размножения живого коронавируса в культуре клеток.
Как проводится первый эксперимент?
Берется стандартная культура размножающихся клеток — грубо говоря, бульон, в который капают раствор наших ингибиторов. Далее смотрят, подавляется ли размножение вируса в клеточной культуре или нет. Оказалось, что несколько наших соединений из первоначальных 18 стали подавлять в эксперименте репликацию коронавируса, а несколько из них даже дали высокий индекс селективности.
Как вычислить правильную дозу концентрации ингибитора?
Такая концентрация подбирается экспериментально. Сначала измеряют, при какой концентрации ингибитора гибнет клеточная культура без вируса. Затем измеряют, какая концентрация ингибитора подавляет размножение вирусов в культуре клеток. Отношение этих концентраций называется индексом селективности. Если этот индекс очень большой, например, выше 400, это значит, что при той концентрации ингибитора, при которой подавляется размножение вируса, сами клетки остаются совершенно невредимыми. То есть такие ингибиторы не токсичны для культуры клеток. Это значит такие ингибиторы уже можно исследовать на животных. В результате измерений первых 18 отобранных нами соединений половина из них оказалась ингибиторами главной протеазы, а несколько соединений эффективно подавляли размножение коронавируса в культуре клеток с высоким индексом селективности - у одного соединения он был больше 400.
С кем вы сотрудничали во время исследований по ингибиторам?
Нам удалось убедить людей из "Вектора", что с нами стоит работать не только потому, что мы из МГУ, а потому что можем какую-то пользу принести. И, действительно, мы за эти годы работали с разными белками-мишенями и боролись с разными болезнями, в частности, например, ингибиторы ВИЧ, чтобы сделать лекарство от СПИДА мы сделали в своё время с институтом Белозерского, который входит в состав МГУ.
Наш опыт прежних разработок показывал, что только очень небольшой процент ингибиторов заданного белка-мишени подавляет размножение вируса в культуре клеток. Здесь же нам повезло, и среди первых же измеренных 18 соединений были найдены соединения, которые эффективно подавляли размножение коронавируса в культуре клеток с высоким индексом селективности. И мы очень быстро попали: сразу же нашли соединение, которое активно подавляет репликацию коронавируса, и вот теперь работаем дальше, ищем более хорошие соединения. Там же как получается: чтобы сделать хороший патент…надо запатентовать сразу и его изготовление, его синтез, и действие противовирусное. Мы сейчас начали работать с уже готовыми соединениями, то это только первый шаг. Теперь мы должны нарисовать, придумать, посчитать, обсудить с химиками синтезируемость тех соединений, которые мы отобрали на основе расчетов. И химики должны синтезировать новые соединения, и после этого мы должны опять проверить в экспериментах на клеточных культурах и на вирусах, и на главной протеазе вируса эффективность ингибирования.
Наш опыт прежних разработок показывал, что только очень небольшой процент ингибиторов заданного белка-мишени подавляет размножение вируса в культуре клеток. Здесь же нам повезло, и среди первых же измеренных 18 соединений были найдены соединения, которые эффективно подавляли размножение коронавируса в культуре клеток с высоким индексом селективности. И мы очень быстро попали: сразу же нашли соединение, которое активно подавляет репликацию коронавируса, и вот теперь работаем дальше, ищем более хорошие соединения. Там же как получается: чтобы сделать хороший патент…надо запатентовать сразу и его изготовление, его синтез, и действие противовирусное. Мы сейчас начали работать с уже готовыми соединениями, то это только первый шаг. Теперь мы должны нарисовать, придумать, посчитать, обсудить с химиками синтезируемость тех соединений, которые мы отобрали на основе расчетов. И химики должны синтезировать новые соединения, и после этого мы должны опять проверить в экспериментах на клеточных культурах и на вирусах, и на главной протеазе вируса эффективность ингибирования.
Кто вдохновил вас на разработку ингибитора белков-мишеней?
Это был ныне покойный академик Александр Михайлович Дыхне. Он вообще физик- теоретик, ядерщик, но, тем не менее, он много занимался биологией и он как раз увлёк меня и первый мне объяснил, что эта проблема разработки ингибитора белков-мишеней - её без нас не решат. Вот новый чип без моделирования без нас сделают, хотя в этой области моделирование тоже очень важно, а вот новый ингибитор никто не разработает…
Ваша цель ровно год назад была найти лекарство от коронавируса, верно?
Не совсем. Мы хотели найти химические соединения, которые в дальнейшем стали бы лекарствами от коронавируса. Обычно разработка лекарств занимает от 7 до 15 лет и тратится на это больше миллиарда долларов. Это средние цифры по разным крупным фармкомпаниям, но показатели с каждым годом только увеличиваются. Мы с помощью своих расчётов на суперкомпьютере перебрали много тысяч соединений и отобрали 250 кандидатов в доклинические испытания. То есть сначала препараты проверяют на животных: не будет ли каких-то токсических, вредных эффектов. Если животные подхватывают такую болезнь, то дальше ученые выясняют, возможно ли лечение с помощью такого соединения.
Какой этап следует дальше?
«Потом начинаются клинические испытания и они имеют 3 основных фазы. Первая — человек: находят 10-20 добровольцев, им вводят те дозы лекарства, которыми предполагают лечить, и смотрят, есть ли побочные эффекты».
Потом начинаются клинические испытания и они имеют 3 основных фазы. Первая — человек: находят 10-20 добровольцев, им вводят те дозы лекарства, которыми предполагают лечить, и смотрят, есть ли побочные эффекты. Вторая — проводят испытания на 10 или 20 больных и смотрят, как с помощью данного соединения проходит лечение, останавливается ли развитие диагноза, проявляются ли симптомы интоксикации. Третья фаза почти такая же, как и вторая, только здесь уже не 10–20, а несколько десятков, иногда и сотен людей. В лучшем случае, из пяти соединений, прошедших стадии клинических испытаний на людях, подтверждает свою эффективность только одно. Оно и становится лекарством. А ведь есть много публикаций, даже в очень хороших журналах, о том, что ни одного соединения из этих 5 не прошло и на второй фазе, и даже на третьей. Соединение сходит с конвейера разработки лекарств и всё. Представьте себе: люди синтезировали соединение, измеряли на животных, на белках, мы на суперкомпьютере проводили расчеты, и из большого количества соединений ни одно не прошло всех необходимых испытаний и не стало лекарством.
Поэтому необходим непрерывный конвейер?
Именно. Если одно соединение прошло на вторую стадию, то у вас другое новое соединение должно войти в стадию клинических испытаний. Это значит, что определенное количество соединений должно пройти испытания на животных, а для этого нужно находить все новые и новые соединения, которые достойны экспериментальной практики. Поэтому конвейер должен работать непрерывно до тех пор, пока лекарство не начнут продавать в широких масштабах. И даже после этого есть так называемая «postapproval» - «после одобрения». Часто случалось так, что лекарство успешно продавалось, а затем вдруг стали выявляться побочные эффекты, и тогда оно снималось с испытаний и исчезало с полок аптек. Также необходимы химики, которые готовы включиться в работу по синтезу новых соединений, потому что то, что мы сейчас открыли, то, что мы сейчас пытаемся патентовать, продолжая проводить более глубокие исследования, — только первая ступенька. Синтетическая химия — это искусство на основе науки. Поэтому очень часто квалифицированные синтетики не могут спрогнозировать, удастся у них синтез нарисованного соединения или нет.
В чем принципиальное отличие вашего лекарства от других разрабатываемых вакцин?
Сейчас все в мире разрабатывают вакцину, и это правильно, потому что это первая реакция на любую пандемию. Но мы хотим разработать такое лекарство, которое может убивать эти коронавирусы в организме, не приводя к каким-то тяжёлым химическим последствиям для организма. То есть таких аналогов, таких прямых противовирусных лекарств немного в мире, антибиотики действуют, не на вирусы, а на бактерии, что тоже очень важно. Но прямых противовирусных препаратов буквально по пальцам одной руки можно рассчитать. Сейчас, судя по публикациям, выходит на первый план именно разработка противовирусных препаратов, потому что всю жизнь нельзя себя колоть от разных штаммов данного или другого вируса. Надо попытаться разработать прямые противовирусные препараты, которые действуют на белки коронавирусов или на белки организма человека, участвующие в репликации этого коронавируса. Но если мы будем действовать на белки-мишени человека, то можем заблокировать какую-то важную их функцию. Тогда мы столкнёмся с токсическими эффектами. Это разработка современными методами.
В чем именно заключается разработка современными методами?
Берется много-много соединений и роботизированная система. Эти соединения раскапываются в луночки, и робот автоматически проверяет, сработало это соединение, ингибировало оно мишень или нет. И так роботизированные системы могут перебирать
сотни тысяч соединений в неделю, но это путь не очень эффективный, грубо говоря. Это просто метод экспериментального перебора, и для того, чтобы синтезировать такое огромное количество соединений, необходимо очень много сил и времени. Представьте себе, что вы синтезировали 100 соединений, которые относятся к одному и тому же химическом классу. У вас одно соединение прошло всю эту цепочку, подтвердив готовность стать лекарством, а другие из этих соединений оказались токсичными. Значит, мы все соединения этого класса должны выбросить в помойку, а синтезировать очень быстро больше количество соединений тоже невозможно, поэтому вот такой, чисто экспериментальный подход. Он не очень эффективен, к сожалению, и вот как раз суперкомпьютер способен, может, не так надёжно, как в эксперименте, но все же гораздо больше охватить молекул..
сотни тысяч соединений в неделю, но это путь не очень эффективный, грубо говоря. Это просто метод экспериментального перебора, и для того, чтобы синтезировать такое огромное количество соединений, необходимо очень много сил и времени. Представьте себе, что вы синтезировали 100 соединений, которые относятся к одному и тому же химическом классу. У вас одно соединение прошло всю эту цепочку, подтвердив готовность стать лекарством, а другие из этих соединений оказались токсичными. Значит, мы все соединения этого класса должны выбросить в помойку, а синтезировать очень быстро больше количество соединений тоже невозможно, поэтому вот такой, чисто экспериментальный подход. Он не очень эффективен, к сожалению, и вот как раз суперкомпьютер способен, может, не так надёжно, как в эксперименте, но все же гораздо больше охватить молекул..
Получается, в лучшем случае, лекарство от коронавируса нам ждать через 6 лет?
Думаю, что да. Это будет зависеть от того, насколько оно будет востребовано и насколько быстро пойдет наша работа. Ученые с этим коронавирусом, который вызывает острое респираторное заболевание, уже разбирались лет так 5–7 назад: были известны структуры, но никто не стал разрабатывать лекарство — не было острой необходимости. Докинг – единственный инструмент, который способен помочь. И если нам повезёт и мы будем успешно применять суперкомпьютер в поисках всё новых и новых подтвержденных ингибиторов, может быть, понадобится не шесть лет, а всего три года. Один уже прошел, но я прямо скажу: он был потрачен просто на организацию нашей совместной работы.
А может быть такой вариант, что лекарства не существует?
Ваш вопрос правильный: до конца этот путь пока не пройден, и мы не можем со 100% уверенностью сказать, что лекарство обязательно будет разработано, дайте нам побольше денег. Это трудный и неизвестный процесс, но все предпосылки для его успешного выполнения есть: ученые понимают, как размножается коронавирус, знают структуру нескольких белков-мишеней, по которым могут действовать лекарства. Можно принимать молекулярное моделирование, есть тестовые системы, опыт у людей, особенно у вирусологов, потому что ведь не так много организаций, которые работают с живым вирусом. Делают рекомбинантный вирусный белок: выделяют РНК из вируса и вживляют в бактерию. Она начинает производить нужные вирусные белки — они уже не заразные и с ними можно работать — по структуре они точно такие же, как в вирусе или почти точно такие же, вот с ними как раз и проводят измерения на ингибирующую активность. Как выяснилось, не только в нашей стране, но даже в Арабских Эмиратах есть люди, которые могут делать вот такие рекомбинантные белки, а значит, также купить или сделать тест-систему, чтобы измерять ингибирующую активность. Уже есть возможность закристаллизовывать белки и определять с нашими ингибиторами кристаллическую структуру, уточнять положение ингибитора — в каком конкретном месте белка-мишени он связался. Есть люди, которые могут в клеточных культурах с живым вирусом работать, это же опасно и не просто, но они умеют это делать, и такие люди есть - это вирусологи, для них это рутинная работа.
Еще кто-нибудь занимается поиском этих соединений кроме вашей команды?
По некоторым моим данным, "Вектор" занимается поиском этих соединений; также, наверное, химики из Сибири подключились к этой работе. Да, многие организации сейчас занимаются такими разработками - и химики, и биохимики, и вирусологи. И не только в Сибири, но и в других городах, в том числе и в Москве. Понимаете, с химиками тяжело работать: они умеют делать какие-то классы органических соединений, а нам, как разработчикам лекарств, нужно, чтобы эти молекулы-кандидаты принадлежали к разным классам химических соединений, поэтому мы должны убедить химиков делать не только то, что они умеют, но и то, что не умеют. Сегодня мы работаем с коронавирусом и одновременно с некоторым факторами свертываемости крови, а позавчера мы анализировали вирус иммунодефицита человека. Мы же тоже в это дело въезжаем, надо ведь понять, какая мишень, как надо ингибировать, какие особенности есть, как модель сделать… так что здесь такая интересная многоплановая работа.
И важна именно синергия всех естественных наук?
Любовь Самарина
Синергетика как раз очень нужна. Мало просто реализовать наш докинг, нужно еще, чтобы он был эффективным, чтобы мои сотрудники знали частично химию, физику, программирование, азы работы на суперкомпьютере, алгоритм описания взаимодействия молекул с водой, основную информацию о белке и его работе.
Владимир Сулимов
А раньше тогда как это было, когда не было этих суперкомпьютеров?
«...Найти новое химическое соединение, синтезировать и довести его до стадии лекарства — это большой труд ученых и разработчиков».
Только методом проб и ошибок. Его и сейчас применяют: существуют специальные технологии комбинаторного синтеза. Наше моделирование базируется на научной основе, оно объективно может дать нити кандидатов молекул, которые действительно могут сработать в эксперименте. Это своего рода родничок, источник, который даёт новые и новые молекулы для синтеза и экспериментальной поверки. Без нашего моделирования его никто не придумает. На своих лекциях я рассказываю про первые лекарства от сифилиса. В общем лекарство Р-606, он сделал 606 синтезов, и только 606 подействовал, причем он не на пустом месте работал - у него появилась идея, когда Ливингстон путешествовал по Африке и столкнулся там с этой самой сонной болезнью. Открыли лекарство на основе научного, которое помогало лечить от этой болезни. Тогда Эрлих решил модифицировать это соединение, содержащее мышьяк, чтобы убивать бактерию, отвечающую за сифилис. Ему понадобилось сделать с помощниками 606 новых синтезов, а один синтез, даже не очень сложный, занимает 1,2-3 месяца. Можете себе представить, какой объем работ был проделан! Он тогда не знал про молекулы, про белки - действовал исключительно интуитивно. А мы основывались на лекарстве от тромбов, которое разработали лет 10 назад. У нас открылся новый класс соединения экспериментально на 19 синтезе, поэтому я осознал, что без нашего моделирования фармацевтика вообще никуда не движется. Обратите внимание на новости: всегда говорят уже об известных лекарствах. А найти новое химическое соединение, синтезировать и довести его до стадии лекарства — это большой труд ученых и разработчиков. Как я уже рассказывал, дело не в деньгах, а в творческом процессе. Математическое моделирование напрямую начало приносить пользу именно для разработки лекарств. Без него никуда!
Как же строится работа? Может быть, вы друг другу краткие ликбезы проводите, кто больше в чём разбирается, или вы просто делаете каждый свою часть работы? Как вообще такой большой объём информации внутри команды распределяется, как вы друг другу даёте какие-то новые знания?
Последние десять лет я читаю курс лекций в весеннем семестре на физическом факультете, и это как раз фундамент основных знаний для нашей деятельности. Студенты, которые начинают писать курсовые, постепенно вникают в это, погружаться в это дело. К сожалению, к нам мало приходит людей с ВМК, с мехмата, даже с физфака приходят только из биофизики или из медицинской физики, нам, конечно, нужны и программисты тоже, но, понимаете, программисты люди односторонние, к сожалению, в большинстве своём. Они очень хорошо умеют программировать, но им надо дать задачу, и они тогда будут хорошо программировать. Я говорю о программистах, которые в основном создаются в наше время, вот сейчас. В советское время программистами как правило становились инженеры или те, научные сотрудники, которые решали те или иные задачи. Я, например, заканчивал энергетический институт по физика полупроводников и полупроводниковых приборов, нам тогда только самые азы программирования давали и то в урезанном виде. В основном мы изучали физику, химию, но в процессе своей работы а разных областях, я освоил программирование и стал писать программы и стал проводить моделирование на тех программах, которые я сам разработал, поэтому, когда мы занялись лет 15 назад примерно, мы занялись вот этой областью применения компьютерного моделирования для разработки лекарств, мы старались свои собственные программы разрабатывать, тем более тогда не было хороших программ, свободных, доступных и мы разработали свои программы, мы их и сейчас продолжаем разрабатывать и совместно с людьми которые умеют программировать и знают хорошо математику, например, с институтом вычислительной математики академии наук. Поэтому все сотрудники - всего нас 7 человек - прошли эти азы, и я тоже за последние 15 лет. Мы каждый раз учимся, когда начинаем новый проект: сначала читаем литературу, а потом очень много впитываем от химиков, с которыми мы работаем, от вирусологов, от экспериментаторов биофизиков, биохимиков, вот например, по антикоагулянтам мы научились очень многому от людей, которые раньше работали в дерматологическом научном центре.
А где вы писали свой диплом?
Я свой диплом делал здесь, в МГУ. И когда я потом работал в закрытой организации, я моделировал проводниковые приборы, которые стоят на радиолокаторах наших истребителей. Тогда мы только начинали их разрабатывать, никто меня не загружал ни отчётами, ни планами. Я написал за 3 года одну работу, план, какие программы я буду разрабатывать в течении ближайших 20 лет. Вот такая была безумная работа у руководства, но мы не были перегружены бумажной волокитой. Сейчас же эти отчётности, заявки, отчётности, планы, гранты отнимают очень много времени, я удивляюсь молодым, которые все это терпят, Нормальный учёный, я считаю, должен писать не больше одной статьи в год, ну две, три, но не 301, Научная работа заключается не только в том, чтобы публиковаться, надо же и науку двигать. Вот на по поводу публикаций очень мудрую мысль высказал Майкл Фарадей, я знаю это высказывание, поскольку целый год в Лондоне проработал и был даже в институте, где трудился Майкл Фарадей, он говорил: to work, to finish, to publish. Publish- это третья часть, а главное - работать и закончить эту работу, вот это - центральная вещь, но publish - тоже важно. Это все нетривиально, я думаю, что наше начальство организует всё это правильно. Так что молодёжь сейчас хорошая. Единственное, мне никак не удаётся привлечь математиков сюда, сразу же ангажируют их «сами знаете кто», например, Сбербанк.
Владимир Борисович, Вы заговорили про книги… Тогда вот, напоследок, какие книги вы порекомендуете студенту или старшекласснику почитать?
Во-первых, моя программа по докингу. Мы написали ее вместе с моим сыном, но на самом деле она впитала много всякой информации, которую мы с нашими студентами получили, изучили, освоили - всё это вот в коллективе. Это трудно. Понимаете, раньше, когда я был помоложе, я работал как теоретик, а время от времени читал художественную литературу, например, как «Ночь нежна», хотя в юности я больше увлекался Хемингуэем. Так что я бы посоветовал «Иду на грозу». У Гранина много неплохих книг, «Зубр», например, - это как раз ближе к нашему времени. «Зубр» Д. Гранина про Тимофеева- Ресовского: он близко находился ко всей этой биологии. До сих пор на кафедре биофизики у нас остаются люди, которые встречались с этим автором, работали вместе с ним. Еще я бы порекомендовал, как ни странно, книгу Ирвинга "Муки и радости Микеланджело" - очень сильная книга. Недавно вышел фильм, срежиссированный Андреем Кончаловским. Честно говоря, неплохая работа получилась, но ведь фильм - это все же не книга.
Владимир Борисович, чтобы вы сказали студенту, который стоит на распутье, связать свой путь с научной деятельностью или всё-таки выбрать другой путь?
Любовь Самарина
Конечно, с научной деятельностью, с тематической моделированной областью нужно. Это и ракеты, и батареи какие-нибудь, и машины, и самолеты, и вооружение, и спутники, и космос - все что хотите. Но многие вещи можно сделать, скажем так, инженерными методами, хотя такое точное моделирование стало возможно только с развитием хороших компьютеров. Я в эту область пошёл с большим энтузиазмом, хотя уехал от интересной работы, которую в Лондоне проводил. Я осознал, что без нашего моделирования ингибиторы никто не найдёт. Мы осознаем важность популяризации науки, ведь большинство студентов физмата и ВМК идут не туда, куда надо. Необходимо заниматься разработкой лекарств, как бы парадоксально это ни звучало..
Владимир Сулимов
Иван Ильин: «Мой интерес к науке обусловлен любовью к красоте мироздания и желанием изобрести что-то полезное людям»
Иван Ильин, кандидат физико-математических наук, сотрудник НИВЦ МГУ, рассказал о том, почему решил стать ученым и как ищет вдохновение для научных исследований.
Редакция
Текст
Любовь Самарина
Фото
Екатерина Ветохина
Видео
Илья Худобин
Редакторы
Елизавета Стрига
Алина Белините
Алина Белините
Бильдредактор
Мария Ромакина
Верстка
Любовь Самарина
Zero block
Tilda Publishing
create your own block from scratch
